Блог

Dec 14, 2023

микроРНК

Паразиты и переносчики

Паразиты и переносчики, том 16, Номер статьи: 184 (2023) Цитировать эту статью

76 Доступов

Подробности о метриках

Шистосомоз — серьезное, но игнорируемое паразитарное заболевание человека, которое может привести к фиброзу печени и смерти. Активированные звездчатые клетки печени (ЗКП) являются основными эффекторами, которые способствуют накоплению белков внеклеточного матрикса (ВКМ) при фиброзе печени. Аберрантная экспрессия микроРНК-29 участвует в развитии фиброзных заболеваний. Однако меньше известно о роли миР-29 в фиброзе печени, индуцированном Schistosoma japonicum (S. japonicum).

Уровни микроРНК-29a-3p (миР-29a-3p) и гомолога Roundabout 1 (Robo1) исследовали в тканях печени во время инфекции S. japonicum. Было определено возможное участие сигнального пути miR-29a-3p-Robo1. Мы использовали мышей с условным нокаутом MIR29A и мышей, которым вводили агомир миР-29a-3p, чтобы исследовать роль миР-29a-3p в фиброзе печени, индуцированном шистосомозом. Функциональный вклад передачи сигнала miR-29a-3p-Robo1 в фиброз печени и активацию HSC был исследован с использованием первичных HSC мыши и клеточной линии HSC человека LX-2.

Уровень активности MiR-29a-3p был снижен у людей и мышей с фиброзом, индуцированным шистосомами, а уровень Robo1 был повышен в тканях печени. МиР-29a-3p нацелена на Robo1 и отрицательно регулирует его экспрессию. Кроме того, уровень экспрессии миР-29a-3p у пациентов с шистосомозом сильно коррелировал с диаметром воротной вены и толщиной селезенки, которые отражают тяжесть фиброза. Кроме того, мы продемонстрировали, что эффективное и устойчивое повышение уровня миР-29a-3p обращает вспять индуцированный шистосомами фиброз печени. Примечательно, что мы показали, что миР-29a-3p нацелена на Robo1 в ЗКП, чтобы предотвратить активацию ЗКП во время инфекции.

Наши результаты предоставляют экспериментальные и клинические доказательства того, что сигнальный путь miR-29a-3p-Robo1 в ЗКП играет важную роль в развитии фиброза печени. Таким образом, наше исследование подчеркивает потенциал миР-29a-3p в качестве терапевтического вмешательства при шистосомозе и других фиброзных заболеваниях.

Шистосомоз является одним из наиболее распространенных, но забытых тропических инфекционных заболеваний, которым страдают более 230 миллионов человек в 78 странах, включая детей и молодых людей [1]. Двумя наиболее важными видами, вызывающими заболевания печени у человека, являются Schistosoma mansoni и Schistosoma japonicum (S. japonicum) [2]. Первичной патологией шистосомоза, вызванного S. japonicum, является образование гранулем и фиброз, вызванный яйцом. Взрослые самки червей, живущие в брыжеечных венах хозяина, откладывают многочисленные яйца, большая часть которых попадает в ткань печени через систему воротной вены, вызывая гранулематозную реакцию и фиброз [3]. Фиброз печени и возникающая в результате портальная гипертензия являются основными причинами смертности, связанной с этим хроническим заболеванием [4]. Выяснение механизмов, приводящих к фиброзу печени, может привести к разработке более эффективных стратегий лечения шистосомоза и различных фиброзных заболеваний.

Звездчатые клетки печени (ЗКП) являются основными эффекторами различных типов фиброза печени [5], включая фиброз печени, вызванный шистосомальной инфекцией [6]. Покоящиеся ЗКП представляют собой резидентные перисинусоидные клетки, расположенные в субэндотелиальном пространстве между гепатоцитами и синусоидальными эндотелиальными клетками, и эти клетки характеризуются наличием цитоплазматических капель витамина А [7]. При активации ЗСК постепенно трансформируются в пролиферативные, сократительные и фиброгенные миофибробласты [8]. Повреждение печени стимулирует различные цитокины и факторы роста, которые активируют ЗКП для производства α-актина гладких мышц (α-SMA) и секреции избыточного внеклеточного матрикса (ECM), что приводит к фиброзу печени [9, 10]. Показано, что шистосомальная инфекция активирует ЗКП, расположенные по периферии яйцеиндуцированных гранулем [11]. Предыдущие исследования показали, что трансформирующий фактор роста-β1 (TGF-β1) является эффекторным цитокином шистосомо-индуцированного фиброза печени и остается классическим фиброгенным цитокином, управляющим активацией ЗКП [12,13,14]. Блокирование активации ЗКП стало одной из основных стратегий лечения фиброза печени [15].