Блог

Apr 10, 2023

Испытание фазы 1 для моделирования первичной, вторичной и третичной лихорадки денге с использованием моновалентной вакцины

Инфекционные заболевания БМК

BMC Инфекционные болезни, том 23, Номер статьи: 345 (2023 г.) Цитировать эту статью

583 Доступа

6 Альтметрика

Подробности о метриках

Четыре совместно циркулирующих и иммунологически интерактивных серотипа вируса денге (DENV1-4) представляют собой уникальную проблему для разработки вакцин, поскольку субзащитный иммунитет может увеличить риск тяжелой болезни денге. Существующие вакцины против лихорадки денге имеют более низкую эффективность у серонегативных лиц по DENV, но более высокую эффективность у лиц, подвергшихся воздействию DENV. Существует острая необходимость определить иммунологические меры, которые тесно связаны с защитой от репликации вируса и заболеваний после последовательного воздействия различных серотипов.

Это исследование фазы 1, в котором здоровые взрослые с нейтрализующими антителами к нулевому (серонегативному), одному не-DENV3 (гетеротипическому) или более чем одному (политипическому) серотипу DENV будут вакцинированы живой аттенуированной моновалентной вакциной DENV3 rDEN3Δ30/31-7164. . Мы рассмотрим, как иммунитет хозяина до вакцинации влияет на безопасность и иммуногенность вакцинации DENV3 в неэндемической популяции. Мы предполагаем, что вакцина будет безопасной и хорошо переносимой, и во всех группах будет наблюдаться значительное увеличение среднего геометрического титра нейтрализующих антител DENV1-4 между 0 и 28 днями. По сравнению с серонегативной группой, политипическая группа будет иметь более низкий средний пик. вакцинная виремия из-за защиты, обеспечиваемой предыдущим воздействием DENV, в то время как гетеротипическая группа будет иметь более высокий средний пик виремии из-за незначительного усиления. Вторичные и исследовательские конечные точки включают характеристику серологических, врожденных и адаптивных клеточных реакций; оценка провирусного или противовирусного вклада клеток, инфицированных DENV; и иммунологическое профилирование транскриптома, поверхностных белков, последовательностей рецепторов В- и Т-клеток и сродства отдельных клеток как в периферической крови, так и в дренирующих лимфатических узлах, отобранных с помощью серийной тонкоигольной аспирации под визуальным контролем.

В этом исследовании будут сравниваться иммунные реакции после первичного, вторичного и третичного воздействия DENV у естественно инфицированных людей, живущих в неэндемичных районах. Оценивая вакцины против лихорадки денге в новой популяции и моделируя индукцию перекрестного серотипического иммунитета, эта работа может предоставить информацию для оценки вакцин и расширить потенциальные целевые группы населения.

NCT05691530 зарегистрировано 20 января 2023 г.

Денге является наиболее распространенным трансмиссивным вирусным заболеванием в мире, ежегодно вызывающим от 50 до 100 миллионов случаев заболевания [1]. В 2017 году на денге было отнесено более двух миллионов лет жизни с поправкой на инвалидность, и это одно из немногих инфекционных заболеваний с растущим глобальным бременем [2, 3]. Несмотря на высокую заболеваемость, создать универсально эффективную вакцину против денге не удалось [4]. Денге вызывается любым из четырех серотипов вируса денге (DENV1-4). Первая инфекция DENV обычно не является тяжелой и, как полагают, обеспечивает долговременную защиту от повторного заражения этим серотипом. Напротив, риск развития геморрагической лихорадки денге/шокового синдрома денге в 24 раза выше при вторичной инфекции DENV другим серотипом по сравнению с первичной инфекцией [5]. Более длительный интервал между инфекциями DENV также коррелирует с тяжелым течением заболевания [6]. Тяжелая форма денге может быть связана с антителозависимым усилением, при котором низкие уровни перекрестно-реактивных антител, индуцированные первичной инфекцией, способствуют интернализации и репликации вторичного инфицирующего вируса в клетках с Fcγ-рецепторами, что приводит к более раннему и более высокому пику виремии и нарушению регуляции иммунологического процесса. ответ [7]. Более высокий средний пик виремии и тяжелая форма денге также связаны с задержкой ответа CD8+ Т-клеток [8].

Чтобы избежать антителозависимого усиления, три ведущие вакцины-кандидаты — Dengvaxia, TAK-003 и TV003 — являются живыми аттенуированными, четырехвалентными и направлены на индукцию специфического иммунитета против каждого серотипа одновременно. Испытания фазы 1/2 TV003 показывают, что он индуцирует реакцию четырехвалентных нейтрализующих антител примерно у двух третей субъектов [9,10,11]. Испытания эффективности фазы 3 продолжаются, но первоначальные данные двухлетнего наблюдения указывают на 90% эффективность против DENV1 независимо от предшествующего серостатуса, 84% эффективность против DENV2 у DENV-серопозитивных лиц и 58% эффективность против DENV2 у DENV-серонегативных лиц [ 12]. Случаев DENV3 и DENV4 было недостаточно, чтобы сообщить об эффективности против этих серотипов, и эти данные все еще собираются. Удивительно, но хотя Dengvaxia и TAK-003 индуцируют антитела, которые нейтрализуют все четыре серотипа DENV in vitro, эффективность вакцины варьируется в зависимости от штамма, и сама по себе сероконверсия не предсказывает защиту [13]. Хотя Dengvaxia обеспечивает сильную защиту от DENV4 и TAK-003 против DENV2, ни одна вакцина не обеспечивает полной защиты от других серотипов, и обе вакцины со временем значительно снижают эффективность [14,15,16,17,18]. Самое тревожное, что Dengvaxia, которая была лицензирована в 20 странах и внедрена в программы массовой вакцинации на Филиппинах и в Бразилии, значительно увеличивает риск госпитализации денге у DENV-серонегативных лиц.