Блог

Mar 19, 2023

МТАП

Научные отчеты, том 13,

Том 13 научных докладов, номер статьи: 9073 (2023) Цитировать эту статью

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Слияние генов, вызванное цитогенетическими аберрациями, играет важную роль в инициировании и прогрессировании рака. В нашем предыдущем исследовании сообщалось, что рекуррентный слитый ген MTAP-ANRIL имеет частоту более 7% при меланоме. Однако его функции остаются неясными. Укороченные белки MTAP, возникающие в результате точечных мутаций в последних трех экзонах MTAP, могут физически взаимодействовать с белком MTAP дикого типа, супрессором опухолей при некоторых видах рака у человека. Аналогичным образом, MTAP-ANRIL, который транслируется в укороченный белок MTAP, будет влиять на MTAP дикого типа, заставляя его действовать как онкоген. Здесь мы обнаружили, что слияние генов MTAP-ANRIL подавляет экспрессию MTAP дикого типа и способствует процессу, подобному эпителиально-мезенхимальному переходу, посредством активации JNK и p38 MAPK in vitro и in vivo. Наши результаты показывают, что MTAP-ANRIL является потенциальным молекулярным прогностическим биомаркером и терапевтической мишенью для меланомы.

Меланома является одним из наиболее агрессивных злокачественных новообразований и склонна к метастазированию у определенной части пациентов. В 2018 году во всем мире было диагностировано 287 723 новых случая меланомы кожи, что составило 1,6% первичных злокачественных новообразований (исключая немеланомный рак кожи), а 60 712 случаев смерти от рака (0,6% всех случаев смерти от рака) были связаны с меланомой кожи1. После метастазирования меланома становится опасной для жизни, и немногие доступные методы лечения оказываются успешными2,3. Плохой прогноз метастатической меланомы требует лучшего понимания молекулярного механизма, управляющего злокачественным фенотипом.

Хромосомные аномалии, такие как транслокации, инверсии, инсерции и делеции, вероятно, приводят к слиянию генов из-за обмена кодирующими или регуляторными последовательностями ДНК между генами4. Сообщалось, что структурные хромосомные перестройки, включая слияние генов, вызывают или поддерживают преимущественно гематологические нарушения и мезенхимальные опухоли, а не эпителиальные опухоли. Однако на основании большого количества цитогенетических данных в 44750 новообразованиях, содержащих гематологические злокачественные новообразования и солидные опухоли, не обнаружено фундаментальных тканеспецифичных различий в генетических механизмах неопластической инициации. Следовательно, цитогенетические изменения могут также играть важную роль на начальном этапе эпителиального онкогенеза5. Рекуррентные слияния генов между генами семейства TMPRSS2 и ETS были впервые обнаружены при раке простаты и, как было доказано, способствуют развитию, а также прогрессированию большинства видов рака простаты6,7. Впоследствии несколько других рецидивирующих слияний генов были обнаружены в различных видах эпителиальных опухолей, таких как рак легких, желудка, молочной железы и колоректального рака8,9,10,11,12,13. При меланоме зарегистрированы лишь спорадические случаи слияния генов. Например, один случай с перестройкой BRAF и RAF1 был обнаружен среди 131 случая меланомы14, а шесть случаев слияний генов, связанных с MET, были зарегистрированы среди 1202 меланоцитарных новообразований15. Даже среди 333 меланом кожи из сети Атласа генома рака (TCGA) рецидивирующие слияния генов были редкими среди 224 обнаруженных слияний генов.

Хромосома 9p21 содержит локус CDKN2A/2B, который кодирует гены-супрессоры опухолей, которые инактивируются посредством мутации, делеции и метилирования промотора при различных видах рака человека, особенно при меланоме16,17. На основе точного картирования делеций хромосомы 9p21 в клеточных линиях меланомы в нашем предыдущем исследовании сообщалось о повторяющихся слияниях генов между метилтиоаденозинфосфорилазой (MTAP) и антисмысловой некодирующей РНК в локусе INK4 (ANRIL), а именно о слияниях генов MTAP-ANRIL18. Слитый ген MTAP-ANRIL является наиболее часто выявляемым слитым геном при меланоме: его частота превышает 7% во всех клеточных линиях меланомы и примерно 20% в клеточных линиях и тканях меланомы с делецией хромосомы 9p2118. Недавно слитый ген MTAP-ANRIL был также подтвержден при остром лимфобластном лейкозе с частотой 5% (15/279) при остром лимфобластном лейкозе19. Однако функция этого слитого гена остается неясной.